动脉粥样硬化是冠心病、心肌梗死、脑梗死等重大心脑血管疾病的核心病理基础，其发生发展与巨噬细胞脂质代谢紊乱、泡沫细胞形成及血管慢性炎症密切相关。尽管临床他汀类药物与抗血小板治疗广泛应用，但动脉粥样硬化所致心血管事件残余风险仍居高不下，寻找调控巨噬细胞脂质稳态的关键分子与干预靶点，已成为当前心血管领域的研究热点与迫切需求。
2026年4月，西安交通大学炎症生物学团队在Nature Communications 发表题为 Chitinase-like proteins de-N-glycosylating CD36 modify cholesterol metabolism in atherosclerotic macrophages 的研究成果。该研究首次证实，几丁质酶样蛋白（CLPs，小鼠CHIL3和人CHI3L2）可作为内源性糖苷酶，直接结合并对清道夫受体 CD36 进行N-糖基化水解修饰，促进脂质摄取并抑制胆固醇外流，进而驱动泡沫细胞形成及动脉粥样硬化斑块进展。更为重要的是，研究证实CHI3L2 中和抗体可显著抑制动脉粥样硬化发生发展，为临床提供全新诊断标志物与治疗策略。
CLPs 属于哺乳动物 18 糖苷水解酶家族，在动脉粥样硬化中异常高表达且与病变程度相关，但其直接作用与分子机制尚不明确。本研究发现，CLPs 在动脉粥样硬化斑块巨噬细胞中特异性高表达。动物实验证实，CLPs 可通过巨噬细胞依赖途径促进斑块形成并降低斑块稳定性。机制上，CLPs 并非依赖蛋白结构域结合 CD36，而是通过识别 CD36 胞外段 N‑糖链实现特异性相互作用。CLPs 具有糖苷酶活性，可直接水解 CD36 的 N220、N321 等位点糖基，增强 CD36 内吞效率，进而提升巨噬细胞对 ox‑LDL 的摄取能力。同时，CLPs 通过脂质过载激活 mTOR 信号通路，促使巨噬细胞向促炎表型转化，抑制 PPARγ 表达并下调 ABCG1 介导的胆固醇外流，造成 “脂质摄入增多、排出减少” 的代谢失衡，最终促进泡沫细胞大量形成。转化研究表明，CHI3L2 中和抗体可在体外阻断巨噬细胞脂质沉积，并在动物体内减轻动脉粥样硬化病变、促进斑块消退。
综上所述，本研究首次揭示 CLPs 通过糖苷酶活性修饰 CD36调控巨噬细胞胆固醇代谢的全新机制，完善了动脉粥样硬化免疫代谢调控网络，同时证实 CHI3L2 可作为动脉粥样硬化新型标志物与治疗靶点，为临床精准防治心脑血管疾病提供了全新思路与策略。
西安交通大学王宇为该论文第一作者，西安交通大学朱文华教授、孟列素教授为共同通讯作者。研究工作得到了吕社民教授和Rikard Holmdahl教授给予的重要指导。该研究得到国家自然科学基金、陕西省自然科学基金和重点研发计划等项目资助。
